中美药物成瘾研讨会在宁波召开

2011年10月9日至11日，中美药物成瘾研讨会（Sino-American Symposium on Drug Addiction）在浙江省宁波市召开，会议由中国药理学会神经精神药理学专业委员会、宁波大学、宁波戒毒研究中心和南卡医科大学神经科学系联合主办，并得到宁波市人力资源和社会保障局的大力支持与帮助。本次会议的宗旨是进一步加强中美药物成瘾研究领域的学术交流和合作。会议邀请了中美药物依赖领域的10余位知名专家。来自国内和香港的专家学者、研究生100多人参加会议。

宁波大学行为神经科研中心主任、宁波市微循环与莨菪类药研究所所长、宁波戒毒研究中心主任周文华研究员主持会议开幕式。宁波市科技局党组书记、副局长黄利琴女士和中国神经精神药理专业委员会主任委员李锦教授分别在开幕式上致辞。在开幕式上，同时还举行宁波大学名誉教授聘任仪式，来自美国南卡罗莱纳医科大学Peter W. Kalivas教授受聘成为宁波大学名誉教授。本次研讨会进行了广泛的学术交流，Peter W.Kalivas教授（南卡罗莱纳医科大学）、Gary S. Aston-Jones教授（南卡罗莱纳医科大学）、Ronald E.See教授（南卡罗莱纳医科大学）、Jakie McGint教授（南卡罗莱纳医科大学）、David Roberts教授（维克森林大学）、Linda Porrino教授（维克森林大学）、马兰教授（复旦大学医学院）、李锦教授（军事医学科学院毒物药物研究所）、陈建国教授（华中科技大学同济医学院）、镇学初教授（苏州大学医学部药学院）、赵敏教授（上海精神卫生中心）、梁建辉教授（北京大学中国药物依赖性研究所）、王晋辉研究员（中科院生物物理研究所）、李勇辉研究员（中科院心理所）、周文华研究员（宁波大学行为神经科研中心、宁波戒毒研究中心）等专家以及数名青年学者作了学术报告，内容涵盖了近年来中美药物成瘾的神经生物学机制、药物成瘾干预靶点研究进展以及临床治疗等方面。会议全程用英文报告，讨论热烈，与会人员感到受益颇深。本次研究会对进一步推进我国药物依赖研究的发展具有积极影响。

南卡医学院的Peter Kalivas教授在报告中提出谷氨酸系统在成瘾中的作用。自身给药的大鼠前额皮层谷氨酸基础水平下降，复吸可诱导该区域谷氨酸释放增加。其中神经胶质细胞和神经元谷氨酸转运和钙通道参与了成瘾过程中谷氨酸调节，并导致突触可塑性的改变。在动物模型中，N-乙酰半胱氨酸可通过影响谷氨酸转运体抑制成瘾，NR2B抑制剂也可成功阻断海洛因复吸。最后，Kalivas教授还报告了调整谷氨酸系统的药物在临床成瘾治疗中的进展。

苏州大学医学院的镇学初教授在报告中提出吗啡改变了前额皮层对VTA多巴胺神经元神经冲动调节作用。吗啡能通过mu-阿片受体持续活化DA神经元。在正常老鼠中，前额皮层可以调节DA神经元的活性，但单次吗啡刺激后，这种调节作用即受到干扰。吗啡可能通过对前额皮层锥体细胞活性的抑制导致这一现象，从而参与吗啡耐受和依赖的形成。

北京药理毒理研究所的宋睿博士代李锦教授做了D3受体拮抗剂治疗药物成瘾的机制和作用的报告。他们发现了一种新型的D3R选择性拮抗剂YQA14，较以往药物有更强的选择性和更长的半衰期。动物实验发现YQA14可以剂量依赖性抑制可卡因的快速奖赏效应、自身给药行为和觅药行为，对大鼠的运动功能、正常的食物刺激没有影响，且本身不具有滥用作用。

南卡医学院的Gary Aston-Jones教授阐述了orexin在物质成瘾中的作用。Orexin神经元胞体存在于下丘脑，而其神经投射广泛分布于全脑，其中位于外侧下丘脑的orexin神经元参与了成瘾行为的形成。在奖赏的条件反射形成过程中，间侧隔神经元激活外侧下丘脑的orexin神经元，后者在VTA与来源自前额皮层的谷氨酸能神经传入作用，并通过OX1R受体促进了多巴胺神经元对谷氨酸的反应。orexin神经元的这一作用可能参与了病理性和生理性奖赏效应的形成。

同济医科大学的陈建国教授在报告中提出了伏隔核NMDA受体和多巴胺系统在苯丙胺引起的突触适应性调节和行为敏化中的作用。他指出：苯丙胺长期暴露导致纹状体神经元的NR2B锚定蛋白降解加速，使NR2B突触后密度不稳定，促成突触分子适应和行为可塑性变化。在苯丙胺戒断过程中，DA可以通过激活D1R、提高NMDA受体的功能，恢复NAC神经元发生LTD的能力。

中国科学院心理研究所的李勇辉教授阐述了室旁核的orexin受体在吗啡成瘾中的作用。Orexin-室旁核-伏隔核系统参与了成瘾相关的情绪唤醒。室旁核微注射orexin-A可以激活伏隔核的强啡肽神经元，抑制新事物和吗啡相关线索导致的运动增多、应激样行为和条件位置性偏爱的重现。而阻断OX1受体则部分阻断吗啡导致的行为敏化，并抑制了CPP的重现。

南卡医学院的Jacqueline McGinty教授在报告中提出了BDNF作为可卡因成瘾治疗靶点的可能性。在大鼠可卡因自身给药模型中，皮层的BDNF mRNA表达水平在撤药初期下降，而在长期戒断后增加。在可卡因自给药训练后灌注BDNF抑制了线索和可卡因引起的觅药行为复现，且减少了撤药早期前额皮层的p-ERK和p-CREB水平，恢复了伏隔核胞外谷氨酸水平。

宁波戒毒研究中心的周文华教授报告了海洛因复吸的治疗新靶点。伏隔核、中脑腹侧杯盖区、僵核和被盖背外侧核均参与了海洛因觅药行为的发生。撤药可以导致CREB的磷酸化水平下降，而PDE4的抑制剂rolipram可以减轻觅药行为，恢复p-CREB的水平。撤药还导致NAc的AKT信号活化，抑制AKT及其上游激活物PI3K同样可以减少海洛因觅药行为。

上海精神卫生中心的赵敏教授介绍了COMT基因、冲动行为和童年创伤对海洛因依赖发病年龄的影响。相关性分析显示COMT基因单核苷酸多态性rs737866和童年创伤与海洛因使用的发病年龄直接相关。这种影响也部分通过冲动性人格发挥作用。

维克森林大学的Linda Porrino教授介绍了灵长类动物模型中可卡因成瘾的研究发现，以及其对相关人体的影像学、心理学研究发现的预测、印证及机制探讨。她指出可卡因的长期使用渐进性地导致以腹侧纹状体为中心，向背、喙、尾侧辐射的脑功能障碍和多巴胺转运蛋白的失调，并由此可能导致感觉运动功能受损。同时，灵长类动物实验显示可卡因戒断之后90天脑功能的失调长期存在，这一点亦与人体研究相互印证补充。

维克森林大学的David Roberts教授介绍了可卡因的大鼠自给药模型的研究。他指出在这一模型中区别“欲望”与“消费”对理解实验结果的重要性。相较于以往固定单次剂量的压板模型，他提出由动物控制单次剂量的压板模型能更好的模拟人类的行为，并演示了纵情使用的动物模型的建立。

中科院上海药物所得王晋辉教授介绍了焦虑相关的脑内电生理协调变化的失调。通过mGLUR1,5的活化，可以恢复杏仁核的GABA能突触障碍。

南卡医学院的Ronald See教授介绍了甲基苯丙胺引起的记忆和注意力缺陷的动物研究进展。他指出，长期的甲基苯丙胺使用可降低前额皮层去甲肾上腺素的活性和谷氨酸能通路的功能。而复吸行为的出现与药物相关线索引起的去甲肾上腺素能信号增强有关。

复旦大学的马兰教授做了关于药物引起的伏隔核基因表达变化的报告。GRKs和beta-arrestin参与阿片受体的运输，GRK5敲除的小鼠显示明显的学习记忆障碍，伴突触成熟受阻。可卡因可提高NAC的H3乙酰化，从而促进伏隔核CaMKIIa的基因表达，调节动物的觅药动机。海洛因等药物使用也可导致伏隔核miR-2x等下调，这一小RNA参与调节GABAR和GluR等的表达，从而影响海洛因相关CPP和自身给药学习。

中国药物依赖研究所的梁建辉教授介绍了单针吗啡注射诱导的行为敏化动物模型。与传统的多针模型相比，这一模型操作更为简单，动物的行为表现较为明显、稳定，因此可以作为研究成瘾机制的良好模型。

中国科学院昆明动物研究所的周启心博士介绍了海马突触可塑性对吗啡成瘾的影响。在长期吗啡处理的动物中，腺苷水平的增加导致单次吗啡诱导的海马LTP产生受损。行为学测试发现这些小鼠的长时记忆受损也与腺苷的产生相关。在5-HT神经元选择性敲除的小鼠中，CPP在撤药数天后持续存在，同时海马LTP增加更为明显。

沈阳药科大学的杨静玉博士介绍了oxytoxin对小鼠线索诱导的甲基苯丙胺渴求的抑制作用。她以CPP作为甲基苯丙胺渴求模型，发现谷氨酸转运蛋白和ERK-CREB信号通路参与了甲基苯丙胺渴求的产生，而oxytocin则通过逆转谷氨酸能系统的活性改变了这一渴求。

宁波大学的段世伟博士介绍了精神疾病中有关miRNA的研究，包括参与miRNA生成的调控基因DGCR8，miR-132,134对突触传入信号的调节，miR-181b,132,219对钙信号的调节等等。

（浙江省宁波戒毒研究中心，沈雯雯 周文华供稿）